CAR(chimeric antigen receptor) system을 이용하여 TCR(T cell receptor)의 신호를 직접적으로 증가시키는 T 세포와 NK 세포를 생성 및 면역치료에 응용
CAR(chimeric antigen receptor) system은 자연 상태로 존재하는 T 세포 또는 NK 세포의 antigen receptor를 기반으로 하여, 새롭게 수정한 antigen receptor로서 receptor의 variable region부위를 특정 암세포에만 발현하는 타깃 분자에 대해 특이적 으로 붙는 scFv(single chain variable fragment)로 대체한다. 또한 그들 세포의 안쪽의 antigen receptor 부분에는 면역신호의 생성과 증폭을 도와줄 여러 단백질 및 분자를 붙이도록 설계한다. 이러한 유전자를 환자나 암 모델의 마우스의 면역세포에 유전자도입을 실시함으로서 세포막에 CAR를 발현하는 형질전환 면역세포를 만든다.
이렇게 만들어진 형질전환 면역세포는 기존의 면역세포와 비교하여, 암세포에 대해 매우 강한 결합력을 가지고, 보다 많은 면역세포의 활성과 cytokine을 생성을 유도하게 된다.
환자 본연이 가지고 있는 면역세포를 사용하기 때문에 면역거부반응이 거의 없고, 암세포에만 특이적으로 붙는 설계된 scFv를 이용함으로써, 자가면역질환과 같은 부반응을 줄일 수 있다는 것이 장점이다.
본 연구실에서는 이러한 기술력을 바탕으로 TCR 신호에 직접적으로 관련하는 분자들을 증폭시키고 상호작용 할 수 있는 CAR를 통하여 마우스 모델을 가지고, 보다 효율적인 adoptive T cell and NK cell therapy를 연구, 암 정복에 대해 한 걸음 더 다가가고 있다.
면역신호 전달에서 co-stimulator 신호를 증가시키는 형질전환 면역세포를 이용한 T 세포 와 NK 세포 면역치료
전체적인 면역반응의 주 신호전달체계인 TCR 신호전달체계에 관련된 신호분자들에 의해서만 이루어지지 않는다.면역세포가 완전히 활성화되기 위해서는 co-stimulator의 매개에 의한 보조신호들이 반드시 필요하다. 이와 같은 co-stimulator는 주로 전사인자들이 올바르게 핵으로 들어갈 수 있게 도와주거나, 면역반응에 관한 신호분자를 증폭시키는 등의 많은 역할을 맡는다.
예로, 면역세포 세포막에 존재하는 LFA-1라는 단백질이 많이 발현하도록 형질전환 된 세포에서는 면역세포가 혈액에서 조직으로의 침투가 훨씬 많이 일어나고 세포간의 상호작용 또한 안정화 된다.
앞서 말한 CAR system을 이용, co-stimulator가 과발현 되도록 만들어진 마우스모델의 형질전환 T 세포 및 NK 세포들을 이용하여 그 효과를 마우스에서 검정하고, 환자에 응용할 수 있도록 기반을 쌓음으로써 TCR 신호전달 과정을 증폭시키는 면역치료 방법과 co-stimulator 매개 신호를 타깃으로 한 새로운 방법으로의 면역치료방법을 연구하고 있다.
이는 곧 T cell과 APC 간의 결합을 안정화시키고 TCR 시그날을 증폭시켜 T 세포의 활성과 effector T 세포의 기능에 영향을 줄 수 있다.
특히 세포독성 T 세포 (cytotoxic T cell) 의 활성에 transgelin 2가 중요한 역할을 하는 것을 밝힘. 이는 곧 암세포 또는 바이러스 감염세포를 제거하는 기능과 관련이 있어 이러한 질환의 제어에 활용되어 질 수 있음을 시사한다.
현재 본 연구실에서는 transgelin 2를 과발현시켜 암을 타겟으로 하는 세포독성 T 세포 치료에 활용하고자 한다. Transgelin 2를 다양한 방법으로 과발현시킨 세포독성 T 세포의 활성 및 효과를 검정하고 마우스 종양 시스템에 적용하여 invivo에서의 효과 연구를 수행하고 있다. 또한 그 기작을 규명하고 나아가 효과적인 암환자의 세포독성 T 세포를 이용한 세포치료를 위해 적용함으로서 아직까지 시도되지 않은 액틴 기반의 새로운 면역치료를 도입하려 하고 있다.
check point inhibitor을 저해를 타깃으로 한 면역치료 연구
Immune check point란 면역반응을 활성화 시키거나 비활성화 시키는 데에 있어 중요하게 관련되는 세포 내 신호단백질을 의미한다.
최근 면역학회의 뜨거운 이슈가 되고 있는 immune check point inhibitor 단백질(PD-1, CTLA4, TIM-3, 등)들은 면역체계를 억제하는 신호분자로 작용한다는 점에서 주목을 받고 있다. 많은 암들의 경우에는 T 세포의 면역반응 활성화 신호를 저해하는 immune check point inhibitor 단백질들이 많이 존재한다는 것이 이미 밝혀져 있다.
본 연구실에서는 immune check point inhibitor 단백질을 타깃으로 하여, 그것을 임의로 Swith ON/OFF 저해함으로서 T 세포나 NK 세포의 면역억제반응을 줄이고, 마우스 모델에서 지속적으로 활성화 되어있는 T 세포나 NK 세포를 암 조직에 adoptive transfer 함으로서 면역세포가 암 조직 내에서 암을 제거하는 능력을 극대화 하는 연구를 실시하고 있다.
